إن البداية الحقيقية للنزاع هذه المرة بين العثمانيين والصفويين فقد كان من بغداد.

طلب ذو الفقار خان حاكم بغداد الدخول تحت الحماية العثمانية فأرسل له الشاه من يقتله عام 1529 م ودخلت القوات الصفوية بغداد، وعلى الجانب الآخر قام شرف خان حاكم بتليس بخيانة العثمانيين وتحالف مع الصفويين، عند هذا أعلنت الدولة العثمانية الحرب على الصفويين وتحرك الصدر الأعظم إبراهيم باشا فدخل تبريز دون مقاومة تذكر، ومن خلفه كان السلطان سليمان القانوني يقود الجيوش العثمانية إلى نفس الهدف ودخل تبريز عام 1534 م ثم اتجه إلى بغداد فسلّمت القوات الصفوية عام 1534 م. وكان سليمان قد استولى على آذربيجان وعبر جبال زاغروس الإيرانية ومنها إلى بغداد؛ وسميت هذه الحملة حملة العراقين أي العراق العجمي وهو آذربيجان والعراق العربي. وبهذه الحملة دخلت العراق في كنف الدولة العثمانية، وعندما انسحب العثمانيون من تبريز وجوارها ثم فتحوا بغداد استرجع الصفويون المنطقة مما سبب عزم السلطان على تأديب الصفويين مرة في أخرى وهذا ما سمي باسم الحملة الثانية على إيران وكانت عام 1548 م واسترجع فيها تبريز وأضاف أليها قلعتي وان وأريوان لكن انسحاب العثمانيين وعودتهم جعل الإيرانيين بعد أن انتهزوا انشغال الدولة في أوربا وعادوا مرة أخرى فقام سليمان بحملته الثالثة ولم يحصل على نتيجة مباشرة إذ أن طهماسب خاف من مجابهة الجيوش العثمانية، فلما عاد سليمان إلى بلاده، وعند وصوله إلى آماسيا، وصلت إليه رسل طهماسب للصلح فقبل السلطان توقيع معاهدة آماسيا عام 1555 م وبموجبها تقررت أحقية الدولة العثمانية في كل من أريوان وتبريز وشرق الأناضول.

أما ما كان من أمر السلطان مع فرنسا فقد بدأت أول ما بدأت أثناء حروب القانوني في المجر، فقد لبى السلطان طلب الدعم الذي تقدم به فرانسوا الأول ملك فرنسا وأمه، وأنقذ السلطان فرانسوا من ضغوط شرلكان عليه.