وفي دمشق استأنف الشيخ محمد الخضر حسين التدريس بالمدرسة السلطانية، كما درس في المدرسة العسكرية، واستأنف المحاضرة بالجامع الأموي، كما حاضر في جامع باب المصلّى. وكان مقرّباً من الملك فيصل.

اختير عضواً عاملاً في إحدى لجان المجمع العلمي العربي المؤسس بدمشق في أواسط سنة 1919، وأصبح عضواً مراسلاً لما ترك سوريا، وإلى آخر أيام حياته.

غادر دمشق بعد معركة ميسلون في (24 جويلية 1920) هرباً من ملاحقة سلطات الانتداب الفرنسي المفروض على سوريا إياه، ونزل لاجئاً سياسياً بمصر، والتقى بكبار رجالها وعلمائها. ثم قرر الإقامة بها، وحصل فيما بعد على جنسيتها، ودخل فحص الشهادة العالية الأزهرية، فاستحقها. عينته وزارة المعارف مُصَحّحاً بالقسم الأدبي بدار الكتب المصرية، وقبل تولي تصحيح المخطوطات بالمكتبة العلمية المصرية في القاهرة (1343 - 1924). وحاضر في الجمعيات، وألقى دروساً دينية خاصة بالأزهر ومساجد ومعاهد أخرى، وكتب في الصحف والمجلات، وراسل مجلة "الفجر" التونسية الدستورية في موضوع: النظرية السياسية في الإسلام، كما راسل مجلة "الفجر" التونسية في موضوع: الخلافة في الإسلام، ومسؤوليات العلماء (1921 - 1922)، وأسهم في تحرير مجلة "العرب" التونسية سنة 1923.

ما إن استقر الشيخ محمد الخضر حسين في مصر حتى بادر في جوان 1924 إلى إنشاء (جمعية تعاون جاليات شمال إفريقية الشمالية). وقد تألفت هيئتها الأولى من: الشيخ محمد الخضر حسين (تونسي) رئيساً، وطاهر محمد التونسي (تونسي)، ومحمد عبد الوهاب المحامي (مغربي)، والدكتور الطبيب