وتولى عام 1371 هـ - 1952 م مشيخة الجامع الأزهر إلى أن استقال عام 1377 هـ - 1954 م. وبعدها توفي عام 1958.
وللشيخ الخضر عدة مؤلفات أدبية وفكرية، وله آراء في الفرق الإسلامية كالقاديانية والبهائية، وله عدة قصائد شعرية منها قصيدته المشهورة "أعمار زائفة".
والشيخ الخضر كان يعرف عدة لغات، وكان أول شيخ للجامع الأزهر في عهد الثورة (?).
استأنف مجمع اللغة العربية نشاطه يوم 6 كتوبر بعد انتهاء العطلة الصيفية، فعقد جلسة قام فيها فريق من أعضاء المجمع بإلقاء كلمات ترحيب، تتضمن التكريم الذي لحق المجمع باختيار حضرة صاحب الفضيلة الأستاذ الأكبر السيد محمد الخضر حسين شيخاً للأزهر الشريف.
وقد عددوا مآثر فضيلته، ونوهوا ببحوثه العلمية والدينية التي كان لها الأثر الكبير في النهوض بمختلف الشؤون الدينية.