217 م. ونادى جنود الكاهن الأكبر للشمس هليو جابالوس إمبراطورًا. وحكم هذا الإمبراطور باسم مرقس أوريليوس أنطونينوس، وكان له وريث للعرش مواطن آخر من حمص هو ابن عمة إسكندر سفروس الذى قاتل الساسانيين. وشهدت حمص سنة 272 م هزيمة زنوبيا ملكة تدمر على يد الكتائب الرومانية.

وقد رسخت أقدام المسيحية فى حمص منذ بداية القرن الخامس، وكان فيها مقر أبرشية فى الولاية اللبنانية الكنسية فينيقيا التى كانت تتبع دمشق ثم اكتشف رأس القديس يوحنا المعمدان بالقرب من حمص (سنة 452) فأصبحت المدينة بذلك مقر مطرانية. وكان بنو تنوخ من القبائل العربية التى نزلت آنئذ بهذا الإقليم.

وفى أيام الفتح العربى جاءت عدة قبائل عربية شبه متبدية من الجنوب لتنزل هذه المنطقة، ومن ثم أصبحت حمص مركزًا يمنيًا هامًا ودخلت فى أرض بنى كلب الذين كانوا مهرة فى تربية الخيل. وهجر الإمبراطور هرقل حمص بعد وقعة اليرموك. ولما ظهر جيش المسلمين بقيادة أبى عبيدة بن الجراح وفى صحبته خالد بن الوليد أمام أسوار حمص، طلب أهلها الأمان ورضوا بأن يؤدوا فدية قدرها 71,000 دينار. ودخل المسلمون حمص دون إراقة الدماء سنة 16 هـ (367 م) وجعلوا كنيسة القديس يوحنا التى كانت من أكبر الكنائس فى الشام، مسجدًا، ويروى أن خمسمائة صحابى تقريبًا قدموا للعيش فى المدينة المفتوحة حديثًا وكان واليها فى عهد الخليفة عمر سعيد بن عامر. وفى سنة 26 هـ (647) استولى معاوية على حمص وقنسرين وأدخلهما فى ولايات الشام. ولما قسمت هذه الولايات خمسة أجناد أصبحت حمص قصبة واحد من هذه الأجناد. وفى هذه الفترة من أيام حكم المسلمين أصبح هذا الجند يشمل الإقليم الذى إلى الشمال من حمص حيث تقوم قنسرين والعواصم. وكان خراج حمص يدر على بيت المال 800,000 دينار.