وقد ألم المرض بالرسول صلى الله عليه وسلم فاشتكى بعد عودته من حجة الوداع بحوالي ثلاثة أشهر (?)، وكان بدء شكواه في بيت ميمونة أم المؤمنين (?)، واستغرق مرضه عشرة أيام (?)، ومات في يوم الاثنين في الثاني عشر من ربيع الأول (?). وهو ابن ثلاث وستين (?) وقد صح أن شكواه ابتدأت منذ العام السابع عقب فتح خيبر بعد أن تناول قطعة من شاة مسمومة قدمتها له زوجة سلاّم بن مشكم اليهودية رغم أنه لفظها ولم يبتلعها لكن السم أثر عليه (?). وقد طلب من زوجاته أن يُمَرَّضَ في بيت عائشة أم المؤمنين (?)، فكانت تمسح بيده عليه لبركتها وتقرأ عليه المعوذتين (?).
ولما حضرته الوفاة واشتد به المرض قال للصحابة: "هلموا أكتب لكم كتاباً لا تضلوا بعده" فاختلفوا فمنهم من أراد إحضار أدوات الكتابة، ومنهم من خشي أن يشق على الرسول صلى الله عليه وسلم ذلك، ويبدوا أن ثمة قرائن احتفت بذلك أفادت أن الأمر بإحضار أدوات الكتاب ليس على الوجوب بل فيه تخيير، فلما قال عمر (رض): حسبنا كتاب الله، لم يكرر الرسول صلى الله عليه وسلم ذلك، ولو كان ما أراد كتابته