فى هذه الفترة ازدهارها الاقتصادى وكثرة المجارى المائية بها وأرجعوا ذلك فى جانب كبير منه إلى مهارة تجارها. وقد شيد المسجد الجامع بها على أساسات كنيسة القديس يوحنا فى بداية القرن الثامن الهجرى (الرابع عشر للميلاد).

وظل هذا المسجد قائما حتى الحرب العالمية الأولى (1914 - 1918).

وأدّى وصول العثمانيين سنة 922 هـ/ 1516 إلى معاناة غزة لكثير من المتاعب إذ خدع سكانها بتقارير غير صحيحة عن انتصارات للمماليك فظنوا أنهم قادرون على ذبح الحامية التركية الجديدة، فانتقم العثمانيون بإعدام عدد منهم، وعلى أية حال، فقد استعادت المدينة ازدهارها، وتشير السجلات العثمانية إلى زيادة فى عدد السكان من أقل من 1000 أسرة سنة 932 هـ/ 1525 - 1526 م إلى ما يزيد على 2000 أسرة سنة 955 هـ/ 1548 - 1549 م، وإن كان التقدير الإحصائى لسنة 963/ 964 هـ (1555/ 15557 م) يشير إلى تدن طفيف فى عدد الأسر. وكانت غالبية السكان مسلمين مع أقليات مسيحية ويهودية ومجموعة صغيرة من السَّامريين (أبناء السامرة) وتشير السجلات العثمانية أيضا إلى تراجع أعداد ما كان يعرف بجند الحلقة. كما كان بغزة أحياء للأكراد والتركمان. وفى أواخر القرن الحادى عشر الهجرى (السابع عشر الميلادى) نعمت غزة بفترة رخاء لم تشهدها من قبل تحت حكم أسرة من الباشاوات أشهرهم حسين باشا، الذى نجح فى وضع حد لغارات البدو وكان يحتفظ بعلاقات طيبة مع المسيحيين المحليين والأوربيين.

وفى القرن الثامن عشر سببت الاضطرابات التى كان يثيرها البدو متاعب لغزة، ووجدت السلطات العثمانية بعض الصعوبة فى التصدّى لهم، وبانتصار نابليون سنة 1799 سرعان ما خرج البدو من غزّة.

وفى القرن التاسع عشر كانت غزة إما مرتبطة بمصر أو بالحكام العثمانيين مباشرة وبنهاية الحرب العالمية الأولى كانت تكوّن جزءًا من فلسطين تحت الوصاية البريطانية.